Prevención de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos con triple artemisinina

Nature Communications volumen 14, número de artículo: 4568 (2023) Citar este artículo

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Los niveles crecientes de artemisinina y la resistencia a los medicamentos asociados amenazan el control y la eliminación de la malaria a nivel mundial. Las terapias combinadas triples basadas en artemisinina (TACT, por sus siglas en inglés), que combinan derivados de la artemisinina con dos fármacos asociados, son eficaces y bien toleradas en ensayos clínicos, incluso en áreas de malaria multirresistente. Si la adopción temprana de TACT podría retrasar la aparición y propagación de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos es una cuestión de vital importancia. Utilizando dos modelos individuales independientes de epidemiología y evolución de Plasmodium falciparum, evaluamos si la introducción de artesunato-mefloquina-piperaquina o arteméter-lumefantrina-amodiaquina dio como resultado niveles más bajos de resistencia a la artemisinina a largo plazo y tasas de fracaso del tratamiento en comparación con el uso continuo de ACT. . Mostramos que la introducción de TACT podría retrasar significativamente la aparición y propagación de la resistencia a la artemisinina y el fracaso del tratamiento, extendiendo la vida terapéutica útil de los medicamentos antipalúdicos actuales y mejorando las posibilidades de eliminación de la malaria. Concluimos que los responsables políticos deberían considerar la introducción inmediata de TACT en áreas de resistencia emergente a la artemisinina.

La introducción de terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) en el uso clínico habitual para el paludismo no complicado por Plasmodium falciparum ha salvado millones de vidas en las últimas dos décadas1. Estos medicamentos son la base del tratamiento antipalúdico y siguen siendo muy eficaces en la mayoría de las regiones endémicas de malaria2. Sin embargo, ha surgido resistencia a las artemisininas en varias regiones endémicas de malaria, primero en la subregión del Gran Mekong (GMS) del sudeste asiático3,4,5, y posteriormente en América del Sur6, Papua Nueva Guinea7 y, más recientemente, en África oriental8,9. En el GMS, la resistencia a la artemisinina se vio agravada por la resistencia al fármaco asociado a ACT, lo que provocó el fracaso del tratamiento con ACT10,11. La creciente resistencia a los medicamentos amenaza los esfuerzos mundiales de control y eliminación de la malaria. La resistencia parcial a la artemisinina, causada por mutaciones en el gen pfkelch1312,13, da como resultado una eliminación más lenta del parásito, mayores tasas de fracaso del tratamiento, mayor transmisibilidad y reducción de la protección de los fármacos asociados contra la aparición y propagación de resistencia. La reciente aparición de resistencia a la artemisinina en África oriental es particularmente preocupante, ya que la reducción anterior de la carga de malaria se ha estancado en muchas partes del continente. Se estima que la mortalidad por malaria, que disminuyó sustancialmente entre 2000 y 2015, se ha estabilizado en los últimos ocho años2. El empeoramiento de la resistencia a los medicamentos dará lugar a un aumento del número de muertes, y la mayoría de estas muertes evitables se producirán en niños africanos.

Es necesario mantener la alta eficacia actual de los tratamientos antipalúdicos si se quiere evitar una reversión letal de las tendencias de la malaria. Se prometen nuevos medicamentos contra la malaria14, pero incluso si su desarrollo continúa con éxito, es posible que no estén disponibles durante años y serán más caros15. Las múltiples terapias de primera línea (MFT), que, según los modelos matemáticos, pueden frenar la propagación de la resistencia a los medicamentos16,17, se han convertido en política en más de una docena de países endémicos2. Sin embargo, hasta el momento no existe evidencia de campo que demuestre el éxito de la MFT para desacelerar o retrasar la evolución de la resistencia. Una posible solución alternativa, basada en los mismos principios biológicos de combinar dos medicamentos antipalúdicos diferentes de eliminación lenta con un derivado de la artemisinina, son las combinaciones triples basadas en artemisinina (TACT), que deberían brindar protección contra la resistencia a los medicamentos de la pareja y, por lo tanto, preservar una alta eficacia del tratamiento, dada la la extrema rareza de los parásitos que adquieren mutaciones que les confieren resistencia contra ambos medicamentos asociados en un corto período de tiempo. Los ensayos clínicos aleatorios realizados en Asia con dihidroartemisinina-piperaquina-mefloquina (DHA-PPQ-MQ) y arteméter-lumefantrina-amodiaquina (ALAQ) han demostrado que estas combinaciones son bien toleradas, seguras y efectivas, incluso en áreas con falciparum multirresistente. malaria18,19. Actualmente se están probando TACT de dosis optimizada en grandes ensayos en países africanos y asiáticos (identificadores declinicaltrials.gov NCT03923725 y NCT03939104, respectivamente). Sin embargo, los beneficios evolutivos a largo plazo del despliegue de TACT no pueden evaluarse mediante ensayos clínicos. Aquí, utilizamos un enfoque de modelado matemático de consenso para proyectar la posible dinámica evolutiva a largo plazo y los resultados del tratamiento clínico del despliegue de TACT en diferentes entornos epidemiológicos de malaria. Los resultados pueden servir de base para políticas proactivas destinadas a contener la aparición y propagación de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos.

Los modelos predicen que reemplazar los ACT con terapias combinadas triples basadas en artemisinina (TACT) ralentiza sustancialmente la aparición y evolución de alelos resistentes a la artemisinina y restablece la eficacia clínica de la terapia de primera línea (Fig. 1). En particular, en el año cero del modelo, en un escenario en el que se había utilizado DHA-PPQ durante los 15 años anteriores, los alelos mutantes pfkelch13 580Y estaban presentes en ambos modelos; a 0.013 (IQR: 0.006–0.043) frecuencia alélica en el modelo PSU y 0.080 (IQR: 0.065–0.096) frecuencia alélica en el modelo MORU. Con el uso continuo de DHA-PPQ, la frecuencia del alelo de pfkelch13 580Y aumentó a una frecuencia mediana de 0,884 (IQR: 0,725–0,968; PSU) o 0,571 (IQR: 0,335–0,769; MORU) después de 10 años. En ambos modelos, con el uso continuo de ACT, diez años fue tiempo suficiente para que se establecieran genotipos resistentes a la artemisinina (Fig. 1 y Figs. Suplementarias 2-7). Si ASMQ-PPQ se implementó en el año cero reemplazando a DHA-PPQ, se proyectó que los alelos pfkelch13 580Y alcanzarían frecuencias de 0,056 (IQR: 0,014–0,226; PSU) o 0,155 (IQR: 0,112–0,224; MORU) después de 10 años. Con la implementación de ALAQ, la aparición de 580Y fue más lenta en el modelo PSU, con una frecuencia alélica mediana prevista de 0,015 después de 10 años (RIC: 0,003–0,054), pero similar en el modelo MORU (mediana = 0,162; RIC: 0,116–0,213). El beneficio relativo de ALAQ sobre ASMQ-PPQ fue sensible al modelo utilizado y al escenario examinado (Fig. 2). El riesgo de una infección portando el alelo pfkelch13 580Y después de sólo 2 años de implementación de ALAQ (TACT) fue significativamente menor que con el uso continuo de ACT, con riesgos relativos medios de 0,49 (IC del 95%: 0,36-0,66; PSU) y 0,71 ( IC 95%: 0,55-0,91; MORU). Con la implementación de ASMQ-PPQ (TACT), los riesgos relativos fueron 0,49 (IC del 95 %: 0,35–0,68; PSU) y 0,93 (IC del 95 %: 0,73–1,19; MORU). Los riesgos relativos correspondientes al año 10 fueron 0,19 (IC del 95 %: 0,16–0,22; PSU) y 0,33 (IC del 95 %: 0,29–0,38; MORU) para ASMQ-PPQ y 0,10 (IC del 95 %: 0,08–0,12; PSU) y 0,31 (IC del 95 %: 0,27–0,36; MORU) para ALAQ.

Comparación de la implementación de la terapia combinada con artemisinina (ACT) y la terapia combinada triple con artemisinina (TACT) con una proporción de parásitos Plasmodium falciparum (PfPR) del 1% y una cobertura de tratamiento del 50%, con dihidroartemisinina-piperaquina utilizada como ACT de referencia antes de que se implementen las TACT al año cero; Las líneas grises (medianas de 100 simulaciones) muestran la evolución del alelo pfkelch13 580Y o las tasas de fracaso del tratamiento bajo el uso continuo de dihidroartemisinina-piperaquina. Las líneas rojas muestran cómo estos procesos se ralentizan con el uso de artesunato-mefloquina-piperaquina (ASMQ-PPQ). Las líneas azules muestran cómo estos procesos se ralentizan mediante el uso de arteméter-lumefantrina-amodiaquina (ALAQ). Todas las áreas sombreadas muestran rangos intercuartílicos. Los paneles encima de cada gráfico muestran el riesgo relativo de un individuo de infección 580Y (bajo implementación de TACT versus implementación de ACT) después de 2, 5 y 10 años de implementación; las barras muestran intervalos de confianza del 95% y los puntos indican la mediana, suponiendo un tamaño de muestra de n = 1000. Los resultados para el uso inicial de artesunato-amodiaquina y arteméter-lumefantrina se muestran en las figuras complementarias. 52 y 53.

Frecuencias del alelo Pfkelch13 580Y después de 10 años de implementación de terapia combinada triple basada en artemisinina (TACT) o implementación de terapia combinada basada en artemisinina (ACT), en tres escenarios de referencia de uso de ACT (columnas) y tres entornos de prevalencia (filas). La cobertura del tratamiento es del 50%; Higos suplementarios. 22 y 23 muestran resultados para coberturas de tratamiento del 25% y 75%. Los diagramas de caja grises en cada panel muestran frecuencias del alelo 580Y (ejes y) 10 años después bajo una política ACT status quo. Los diagramas de caja azul (arteméter-lumefantrina-amodiaquina) y rojo (artesunato-mefloquina-piperaquina) muestran frecuencias de 580Y después de 10 años de una política TACT. Los pares de diagramas de caja tienen los resultados del modelo de la unidad de investigación Mahidol-Oxford a la izquierda y los resultados del modelo de la Universidad Penn State a la derecha. El porcentaje de reducción en la frecuencia mediana del alelo 580Y desde la implementación de ACT a TACT se muestra junto a la línea mediana de cada diagrama de caja de TACT. Todos los diagramas de caja resumen 100 simulaciones, con cuadros que muestran el rango intercuartil (IQR) y bigotes que se extienden hasta 1,5 veces el IQR.

Ambos modelos coincidieron en que las frecuencias más bajas de pfkelch13 580Y resultantes del despliegue de TACT darían como resultado tasas más bajas de fracaso del tratamiento en toda la población. Para nuestro escenario de evaluación estándar (definido como 1 % de PfPR, 50 % de cobertura y uso inicial de DHA-PPQ), las tasas de fracaso del tratamiento proyectadas (medidas a los 28 días después del tratamiento) después de 10 años de uso continuo de ACT fueron del 52,0 % (RIQ : 47,1%–54,4%) para el modelo PSU y 20,6% (IQR: 12,6%–29,1%) para el modelo MORU. Con la introducción de TACT (ya sea ASMQ-PPQ o ALAQ), se proyectó que el cuartil superior de tasas de fracaso del tratamiento se mantendría por debajo del 15% (para ambos modelos y ambos TACT) durante todo el período de diez años. Esto fue el resultado de (i) la mayor eficacia de los TACT en relación con los ACT (Figura 1 complementaria) y (ii) la aparición y propagación mucho más lenta de los alelos pfkelch13 580Y (Figura 2; Figuras complementarias 2-7). A pesar de las diferentes predicciones de los modelos sobre la velocidad de propagación de los alelos resistentes a la artemisinina, ambos modelos proyectaron que la introducción de TACT (con una prevalencia del 1% y una cobertura de tratamiento del 50%) conduciría a una reducción >74% en las tasas de fracaso del tratamiento en los países que actualmente utilizan DHA de referencia. -PPQ, reducción de >34% en la tasa de fracaso del tratamiento en escenarios con ASAQ como valor inicial, y reducciones >17% cuando AL es el tratamiento inicial (Fig. 3; Figs. complementarias 8-13).

Tasas de fracaso del tratamiento después de 10 años de implementación de terapia combinada triple basada en artemisinina (TACT) o implementación de terapia combinada basada en artemisinina (ACT), en tres escenarios de referencia de uso de ACT (columnas) y tres entornos de prevalencia (filas). La cobertura del tratamiento es del 50%; Higos suplementarios. 24 y 25 muestran resultados para coberturas de tratamiento del 25% y 75%. Los diagramas de caja grises en cada panel muestran las tasas de fracaso del tratamiento (ejes y, %) 10 años después, bajo una política ACT status quo. Los diagramas de caja azul (arteméter-lumefantrina-amodiaquina) y rojo (artesunato-mefloquina-piperaquina) muestran los resultados de la tasa de fracaso del tratamiento después de 10 años de una política TACT. Los pares de diagramas de caja tienen los resultados del modelo de la unidad de investigación Mahidol-Oxford a la izquierda y los resultados del modelo de la Universidad Penn State a la derecha. El porcentaje de reducción en las tasas medianas de fracaso del tratamiento de ACT a TACT se muestra junto a la línea mediana de cada diagrama de caja de TACT. Todos los diagramas de caja resumen 100 simulaciones, con cuadros que muestran el rango intercuartil (IQR) y bigotes que se extienden hasta 1,5 veces el IQR.

En 52 de los 54 escenarios examinados (27 por modelo), las tasas de fracaso del tratamiento a 10 años fueron menores cuando se introdujeron TACT en comparación con el despliegue continuo de ACT (Fig. 3; casi todos los valores de p de Mann-Whitney <10-4; ver las figuras complementarias). .20, 21). En los otros dos escenarios, ambos en un entorno de baja transmisión (75% de cobertura de tratamiento, 0,1% de prevalencia, uso inicial de AL, modelo PSU; y 25% de cobertura de tratamiento, 0,1% de prevalencia, uso inicial de DHA-PPQ, modelo MORU) Las simulaciones proyectaron niveles medios de prevalencia por debajo del 0,05% después de 10 años con tasas medias de fracaso del tratamiento de cero tanto para el uso continuo de ACT como para el cambio a TACT. Por lo tanto, ningún escenario mostró ventajas de la implementación de ACT sobre la implementación de TACT. Figuras complementarias. 22–28.

Es probable que los beneficios a corto plazo de un cambio a TACT (Fig. 1) dependan críticamente de las condiciones iniciales en el año cero (el año de la introducción de TACT) y de las trayectorias evolutivas esperadas de las frecuencias de los alelos de resistencia a los medicamentos. El fracaso del tratamiento y la dinámica de la frecuencia de los alelos son altamente no lineales y crecen exponencialmente en sus primeras fases (Figuras complementarias 29 a 34), lo que sugiere que el momento de la introducción de TACT (es decir, lo más temprano posible) podría ser crítico para su éxito a largo y corto plazo. éxito del término.

Siguiendo los escenarios estándar (Fig. 1), el cambio a TACT condujo a frecuencias alélicas de resistencia media a la artemisinina que oscilaron entre 0,01 y 0,17 (en los dos modelos y dos TACT) diez años después de la implementación de TACT. Si la introducción de TACT se retrasara tres años, la mediana de la frecuencia del alelo pfkelch13 580Y proyectada a 10 años oscilaría entre 0,08 y 0,22 y cambiaría de 0,24 a 0,45 si la introducción de TACT se retrasara 5 años. Este comportamiento es consistente entre modelos en diferentes entornos de prevalencia, aunque la magnitud del efecto durante diez años difirió entre los modelos (Fig. 4A, B). En entornos de muy baja prevalencia, los retrasos en la implementación de TACT podrían impedir la eliminación (Fig. 5).

Se muestran los resultados del modelo de la unidad de investigación Mahidol-Oxford (fila superior) y del modelo de la Universidad Penn State (fila inferior), para tres niveles de prevalencia diferentes (columnas), fijando la cobertura del tratamiento en 50%. En cada panel, el eje x muestra el número de años de retraso antes de que se introduzca una terapia combinada triple basada en artemisinina (TACT), y el eje y muestra la frecuencia del alelo resistente a la artemisinina en el año 10 (A) o el fracaso del tratamiento en año 10 (B). Los diagramas de caja muestran la mediana y los rangos intercuartílicos (IQR) con bigotes que se extienden hasta 1,5 veces el IQR.

Suponiendo un entorno de baja transmisión con una proporción de parásitos de Plasmodium falciparum (PfPR) del 0,1% donde se utiliza dihidroartemisinina-piperaquina como terapia de primera línea, simulamos un cambio a arteméter-lumefantrina-amodiaquina en el año 0, asumiendo una cobertura de tratamiento del 50%. La probabilidad de alcanzar la eliminación para cada umbral de eliminación viene dada por las líneas de colores que indican diferentes retrasos en la adopción de la terapia combinada triple basada en artemisinina (TACT). Suponiendo que no haya demora en el cambio a TACT, la probabilidad de lograr un PfPR de ≤0,01% fue del 96%. La probabilidad correspondiente es del 56% cuando se impone un retraso de cinco años en la implementación del TACT.

Cabe señalar que, si bien presentamos la frecuencia 580Y como el marcador genético característico de la resistencia a la artemisinina y el fracaso del tratamiento, existen diferencias en cómo opera la selección entre los loci de resistencia. Por ejemplo, la resistencia a la piperaquina y la resistencia a la artemisinina se seleccionan fuertemente en un escenario donde DHA-PPQ es el ACT recomendado (Figura complementaria 34). La razón es que la tasa de fracaso del tratamiento con DHA-PPQ en el genotipo de doble resistencia es muy alta. La implementación continua de AL, por otro lado, facilita la selección de la segunda copia de mdr1 (Figura complementaria 35), que se mejora aún más si se cambia a ASMQ-PPQ pero se mitiga si se cambia a ALAQ. AL es el único régimen que selecciona fuertemente N86, aunque esto puede revertirse después de un cambio de política a TACT (Figura 35 complementaria). En escenarios de alta presión de selección, ASMQ-PPQ selecciona consistentemente una mayor frecuencia de alelos relacionados con la resistencia a los medicamentos en relación con ALAQ (Figuras complementarias 34-36). Se predice que el uso continuo de ASAQ dará como resultado frecuencias 580Y altas a largo plazo, pero aumentos apenas perceptibles en todas las demás frecuencias alélicas relacionadas con la resistencia.

El principal beneficio a largo plazo de la terapia combinada, que la resistencia a múltiples fármacos surge mucho más tarde con la terapia combinada que la resistencia a un solo fármaco con monoterapia, depende de que los genotipos multirresistentes estén ausentes en la población en el momento de su implementación. Para evaluar el riesgo que plantea la resistencia a múltiples fármacos preexistente, exploramos un rango de frecuencias iniciales de genotipos de triple resistencia ASMQ-PPQ en un entorno de PfPR del 0,1%. Si la frecuencia del genotipo triple resistente era inferior a 0,01 en el momento del despliegue de TACT, los modelos no mostraron ningún efecto importante sobre la aparición de parásitos resistentes a los 3 fármacos (Fig. 6). Sin embargo, se predijo un marcado aumento en el riesgo de propagación de mutantes triplemente resistentes a los medicamentos cuando la frecuencia inicial de estos mutantes estaba entre 0,01 y 0,05 (Fig. 6A). Por ejemplo, cuando la frecuencia del triple mutante se fijó en 0,04 en el año cero, la selección natural operó eficientemente (es decir, sin desaparición estocástica debido a la deriva genética) para producir frecuencias medianas de 0,35 (RIC: 0,11–0,62; PSU) y 0,25 (RIQ: 0,11–0,62; PSU) : 0,00–0,55; MORU) después de 10 años. Esta selección es posible gracias a la eficacia del tratamiento del 71 % al 73 % calculada por el modelo de ASMQ-PPQ para infecciones con el genotipo triple resistente (consulte la sección PKPD de los métodos).

Suponiendo un entorno de baja transmisión con una prevalencia de Plasmodium falciparum del 0,1% donde se utiliza dihidroartemisinina-piperaquina como tratamiento de primera línea, simulamos un cambio a artesunato-mefloquina-piperaquina en el año 0. En el momento del cambio de tratamiento de primera línea, diferentes frecuencias Se impusieron pruebas de un genotipo triple mutante preexistente que confiere resistencia contra la artemisinina, la mefloquina y la piperaquina. Para cada frecuencia inicial del mutante triple resistente (eje x) se ejecutaron 100 simulaciones. Después de 10 años de simulación, se registró la frecuencia del triple mutante y la probabilidad de eliminación se calculó como la proporción de simulaciones que alcanzaron una prevalencia inferior al 0,01%. Las líneas A y las bandas sombreadas muestran la mediana y el rango intercuartil de las frecuencias de triple mutante obtenidas en el año 10 para ambos modelos. Las líneas B y las bandas sombreadas muestran el promedio predicho por el modelo y los respectivos intervalos de confianza del 95 % en las 100 simulaciones para cada valor de frecuencia de triple mutante. Los intervalos de confianza se generaron mediante una prueba de proporciones de una muestra sin corrección de continuidad.

Tras la selección de parásitos triplemente resistentes, la probabilidad de alcanzar la eliminación en diez años en un entorno de prevalencia del 0,1% disminuyó sustancialmente. Para frecuencias de triple resistencia inferiores a 0,01 al inicio del despliegue de TACT, las probabilidades de eliminación a 10 años fueron de ~80 % (PSU) y 90 % (MORU). Sin embargo, una frecuencia inicial de triple resistencia de 0,04 condujo a probabilidades de eliminación del 43% (PSU) y del 30% (MORU), con una fuerte caída a una probabilidad <5% de eliminación de la malaria falciparum con frecuencias iniciales de triple resistencia superiores a 0,20 ( Figura 6B). Si la prevalencia es superior al 0,1%, o si la cobertura del tratamiento es superior al 50%, la selección natural de los triple resistentes es más fuerte y menos susceptible a la acción de la deriva genética aleatoria en poblaciones pequeñas. En estas condiciones, una frecuencia de genotipo de triple resistencia> 0,01 al inicio del despliegue de TACT condujo, como era de esperar, a la selección rápida de los aumentos de triple resistencia y a corto plazo en el fracaso del tratamiento (Figuras complementarias 34-36).

La eficacia de TACT para el tratamiento de la malaria resistente y sensible a los medicamentos se puede medir en ensayos controlados aleatorios. Sin embargo, su impacto a largo plazo en toda la población sobre la prevalencia, los fracasos del tratamiento y la resistencia a los medicamentos sólo puede predecirse con modelos matemáticos que relacionen el manejo de casos de malaria con la epidemiología de la malaria. De acuerdo con las expectativas de la biología evolutiva, los dos modelos validados de forma independiente16,20 de epidemiología de la malaria y evolución de la resistencia a los medicamentos evaluados aquí encontraron que las terapias triples (TACT) son más efectivas que las terapias dobles (ACT) para retrasar la propagación de la resistencia a los medicamentos. Salvaguardar la eficacia a largo plazo de la terapia antipalúdica es esencial para alcanzar el objetivo final de eliminar la malaria. Los dos modelos coincidieron en que el principal factor de pérdida de la eficacia terapéutica de ACT es la aparición y propagación de la resistencia a la artemisinina (Figuras complementarias 37 a 39). Demostramos que un cambio a TACT como terapia de primera línea puede retrasar sustancialmente la selección de linajes de parásitos mutantes pfkelch13 580Y, incluso cuando estos ya están presentes con una frecuencia de alelos baja, porque el despliegue de TACT inhibe su propagación cuando ambas mutaciones asociadas resistentes a los medicamentos están ausentes. . En la evolución, la adquisición de mutaciones o copias adicionales de genes en el mismo genoma ocurre de manera no lineal en el tiempo: si a un linaje de P. falciparum le toma y años adquirir un conjunto particular de mutaciones, le tomará y2 años adquirir el doble. Sólo se prevé una excepción a esta regla en caso de tasas muy altas de recombinación21,22.

Al comparar las dos opciones TACT evaluadas, se predice que la persistencia de los alelos resistentes a la artemisinina se verá más alterada y, por lo tanto, la resistencia se retrasará durante más tiempo con el despliegue de ALAQ. Esto se debe a la relación inversa entre la resistencia a la amodiaquina y la lumefantrina23,24 Nuestros resultados sugieren que en entornos de presión de selección de fármacos inusualmente bajos a moderados, es decir, baja cobertura de tratamiento (≤50%) y baja prevalencia de Pf (≤1%), la Los beneficios a 10 años de ALAQ en comparación con ASMQ-PPQ no son sustancialmente diferentes. Esto se debe a (i) la mayor eficacia de PPQ en comparación con los otros fármacos asociados (Figura 1 complementaria) y (ii) la mayor eficacia de ASMQ-PPQ en sus mutantes de resistencia simple y doble. Por el contrario, en áreas de mayor intensidad de transmisión con buena cobertura de tratamiento (≥75%), ALAQ es superior para prevenir la propagación de la resistencia a la artemisinina y conservar la eficacia terapéutica (Figuras complementarias 29 a 31). En particular, todas las políticas TACT evaluadas aquí no son adaptativas, es decir, no utilizan información de vigilancia concurrente para ajustar las pautas de tratamiento. Una estrategia TACT adaptativa, basada en datos de resistencia en tiempo real, conduciría a una evaluación TACT aún más favorable que la que se analiza aquí.

En general, se acepta que invertir en prevenir la aparición de resistencia a cualquier terapia antiinfecciosa es preferible a reaccionar ante una epidemia de resistencia a los medicamentos25,26,27. Es rentable y da como resultado menos morbilidad y mortalidad. Cuando la resistencia surge muy rápidamente dentro de un individuo, como en la tuberculosis o la infección por VIH, pronto se adoptaron terapias triples o cuádruples como estándar de atención, ya que el valor de la prevención de la resistencia para los resultados de los pacientes individuales era obvio. La resistencia a los medicamentos antipalúdicos es más insidiosa. Durante los últimos setenta años, la resistencia a los medicamentos antipalúdicos ha matado a millones de personas, principalmente niños africanos28. Sin embargo, la respuesta de salud pública ha sido en general lenta29, y las políticas de tratamiento sólo cambiaron una vez que la resistencia se estableció firmemente y los medicamentos antipalúdicos fallaron o fueron completamente ineficaces. Si las TACT se adoptaran ahora en África, donde la resistencia a la artemisinina todavía está prácticamente ausente, podrían tener un gran impacto en el curso de la evolución de la resistencia a la artemisinina y, por lo tanto, evitarían la morbilidad y mortalidad por malaria prevenibles. En áreas como Ruanda y Uganda, donde varios mutantes de pfkelch13 han aumentado a >0,20 la frecuencia alélica a nivel regional, las TACT podrían tener un impacto claro e inmediato8,9. Para cuantificar cómo los beneficios de retrasar la artemisinina y la resistencia a los medicamentos asociados pueden verse comprometidos por la inercia en la toma de decisiones, evaluamos escenarios en los que las TACT se introdujeron con retrasos de uno a cinco años. Los dos modelos independientes coinciden en que los retrasos en la implementación de TACT darán como resultado una mayor frecuencia de pfkelch13 580Y a largo plazo y más fracasos del tratamiento (Fig. 4), lo que aumentará la morbilidad y comprometerá la probabilidad de eliminación en entornos de baja transmisión (Fig. 5). La adopción inmediata pero gradual de TACT tendrá un impacto similar en la frecuencia de pfkelch13 580Y y las tasas de fracaso del tratamiento (Figura 54 complementaria).

El uso de medicamentos antipalúdicos individuales en dosis bajas y/o con mala adherencia, o con medicamentos de baja calidad, permite la aparición de resistencias. En el sudeste asiático, P. falciparum ha adquirido mecanismos de resistencia a todos los fármacos antipalúdicos que se han utilizado, incluidas la mefloquina y la piperaquina. Por lo tanto, investigamos hasta qué punto los mutantes triplemente resistentes socavan los esfuerzos de eliminación de la malaria y las estrategias de contención de la resistencia. La posibilidad de selección de un genotipo preexistente resistente a múltiples fármacos es el talón de Aquiles de cualquier terapia combinada. Nuestros modelos predijeron que incluso una frecuencia de genotipo de resistencia a múltiples fármacos de 0,01 que afecta a los tres componentes del ASMQ-PPQ TACT da como resultado la selección natural eficiente y predecible de este mutante de triple resistencia. Por encima de este umbral de frecuencia, este genotipo multirresistente ya no será susceptible a la pérdida estocástica a través de cuellos de botella o deriva genética aleatoria, y la selección natural actuará eficientemente para llevar el genotipo multirresistente a frecuencias altas. Por tanto, la vigilancia molecular continua es particularmente importante para el despliegue de ASMQ-PPQ.

Nuestros dos modelos independientes hacen suposiciones diferentes sobre los mecanismos de inmunidad, la presentación de síntomas (Tabla complementaria 1) y la evolución dentro del huésped. Esto es importante para la evaluación TACT porque la presión de selección ejercida por los TACT diferirá según el genotipo, pero el impacto de los cambios en la aptitud conferida por cada genotipo en cualquier modelo de resistencia a los medicamentos depende de la cobertura del tratamiento30 y la presentación de los síntomas17. Si estos se han parametrizado incorrectamente, los verdaderos patrones de selección pueden ser diferentes a los modelados aquí. Para abordar este problema, calibramos los parámetros del modelo para obligar a los dos modelos a alcanzar una frecuencia de alelo resistente a la artemisinina de 0,01 al mismo tiempo en un conjunto específico de condiciones. Sin embargo, las presiones de selección entre los modelos difieren para las frecuencias del alelo 580Y resistentes a la artemisinina superiores a 0,01. Junto con el uso dinámico de cuatro o más medicamentos diferentes a lo largo del tiempo, esto hace imposible calibrar ambos modelos exactamente para el mismo escenario epidemiológico. Esto da como resultado frecuencias alélicas iniciales ligeramente diferentes (particularmente pfkelch13 580Y), así como tasas de fracaso del tratamiento divergentes, al inicio de cada escenario prospectivo. Es tranquilizador que los beneficios de la implementación de TACT sobre la implementación de ACT sean sólidos para estas diferencias de modelo (Figs. 1 a 3).

Hay información limitada sobre la dirección de la selección de resistencia bajo el tratamiento con ALAQ, ya que AQ selecciona un determinado grupo de alelos (76 T, 86Y, Y184) mientras que lumefantrina selecciona sus contrapartes (K76, N86, 184 F). La intensidad de estas presiones selectivas es difícil de estimar31, especialmente porque la intensidad relativa de la selección intrahospedador cambia con el tiempo porque la lumefantrina se elimina de la sangre más rápidamente que la amodiaquina. Supusimos que no pueden surgir genotipos de triple resistencia a ALAQ, ya que la sensibilidad colateral en tres loci separados garantiza que la evolución hacia la resistencia a la lumefantrina aumente la sensibilidad a la amodiaquina24. Sin embargo, esto podría verse comprometido por nuevos mecanismos de resistencia a la lumefantrina que no confieren pfmdr1 y pfcrt32. Sin embargo, la triple resistencia a ASMQ-PPQ puede surgir, y de hecho surge, en las simulaciones del modelo, mediante la adquisición sucesiva del alelo pfkelch13 580Y (o un alelo pfkelch13 similar que confiere un retraso en la eliminación del parásito), copias adicionales del gen pfmdr1 y la adquisición de genotipos resistentes a la piperaquina. que comprende un determinado trasfondo genético con un mayor número de copias del gen plasmepsina-2,3 y mutaciones pfcrt particulares. Además, la propagación de la resistencia a la artemisinina también podría verse impulsada por factores adicionales, como una mayor transmisibilidad de infecciones por mutantes pfkelch13. En este escenario, el efecto retardador de la resistencia de los TACT sobre la propagación de la resistencia a la artemisinina sería menor de lo previsto por nuestro modelo, pero el efecto mutuamente protector entre los fármacos asociados con ACT seguiría siendo el mismo.

Para evaluaciones específicas en países, la geografía, la variación en la prevalencia, la carga mensual de casos y el acceso a los medicamentos deben parametrizarse localmente para proporcionar pronósticos modelo detallados de los beneficios potenciales del despliegue de TACT.

Para concluir, aquí mostramos que dos modelos matemáticos independientes coincidieron en que el despliegue de TACT retrasará sustancialmente la aparición y propagación de la artemisinina y la resistencia a los fármacos asociados. Esto garantizaría un tratamiento antipalúdico eficaz durante los próximos 5 a 10 años, un requisito previo para una eliminación y control exitosos de la malaria. Fundamentalmente, los resultados abogan por el despliegue inmediato de TACT, ya que cada año que se retrasa el despliegue de TACT se traduce en una disminución de los beneficios a largo plazo. Esto enfatiza la importancia de prevenir la resistencia a los antipalúdicos en lugar de permitir que se establezca y luego tratar de revertirla.

Se utilizaron dos modelos matemáticos individuales publicados y construidos de forma independiente sobre la transmisión de Plasmodium falciparum y la evolución de la resistencia (“MORU”20 y “PSU”16,33) para comparar los beneficios para toda la población de implementar TACT versus el uso continuo de ACT. Estos son modelos de microsimulación ejecutados como simulaciones diarias de eventos discretos en pasos de tiempo de individuos (humanos) que pueden infectarse con malaria por Plasmodium falciparum y posteriormente transmitir su infección a otros individuos en la simulación a través de mosquitos (que también están modelados explícitamente en MORU). modelo).

Las parametrizaciones utilizadas aquí siguen las de un ejercicio de consenso previo34, con tres diferencias clave: (1) el tamaño de la población se fijó en un millón de personas, (2) se incluyó el uso de medicamentos en el mercado privado y (3) se incluyeron TACT como tratamiento antipalúdico . La inclusión de TACT requirió la incorporación de sus propiedades farmacocinéticas, así como de parámetros farmacodinámicos calibrados según la eficacia del tratamiento31, consistentes con los encontrados en ensayos clínicos recientes18 (Figura complementaria 1).

El estado actual de la ciencia en el modelado individual de malaria permite incluir solo un número limitado de loci en un análisis evolutivo de la resistencia a los medicamentos, ya que (1) no existe una relación general genotipo-fenotipo entre todos los fármacos de falciparum conocidos. genotipos resistentes y sus fenotipos clínicos/parasitológicos y (2) existen limitaciones computacionales en el tamaño requerido de las tablas de recombinación (necesarias para modelar la etapa sexual de la reproducción falciparum) que son de dimensión 2n × 2n × 2n cuando se incluyen n loci. Como en una publicación anterior33, ambos modelos incluyen seis loci clave de resistencia a los medicamentos: pfcrt K76T, pfmdr1 N86Y, pfmdr1 Y184F, pfkelch13 C580Y, número de copia de pfmdr1. Estos son determinantes de la resistencia a los medicamentos a la cloroquina, amodiaquina, lumefantrina, artemisininas y mefloquina. Se incluye un haplotipo/genotipo genérico de resistencia a piperaquina, determinado por varias mutaciones en el gen pfcrt35,36,37 y el número de copias de los genes Pfplasmepsina-2,3. Todos los parásitos en la inicialización del modelo portaban pfkelch13 de tipo salvaje, pfmdr1 Y184 de tipo salvaje y pfmdr1 y pfplasmepsina2,3 de copia única (es decir, sensibles a piperaquina). Se estableció que las cuatro configuraciones de los loci K76T y N86Y (K76-N86, K76-86Y, 76T-N86 y 76T-86Y) estuvieran igualmente representadas en la población de parásitos, al inicio de la simulación, para reflejar la amodiaquina diversa. perfiles de resistencia a la lumefantrina y a la cloroquina. Las mutaciones clave de pfcrt que se sabe que están asociadas con la resistencia a la piperaquina35 no están incluidas en el modelo, y asumimos el peor de los casos en este análisis, es decir, que estas mutaciones de fondo están presentes, lo que reduce la eficacia del DHA-PPQ al 41,5% en su genotipo doble resistente36,37 (580Y, plasmepsina de doble copia). El locus 580 en PfKelch13 puede verse como un indicador de la evolución de 561H en Ruanda8, ya que las mutaciones en este locus se han asociado con un retraso en la eliminación del parásito38. Hemos utilizado la amplificación de pfplasmepsina2-3 como marcador de resistencia a piperaquina, aunque las mutaciones causales primarias se encuentran en pfcrt aguas abajo del locus de resistencia a cloroquina37,39.

Las mutaciones y los aumentos/disminuciones del número de copias pueden ocurrir en todos los loci y, como en la mayoría de los análisis de modelado en epidemiología evolutiva, el proceso de mutación se modela como la conversión de una población entera de parásitos dentro del huésped de un genotipo a otro. En otras palabras, este proceso modela la dinámica combinada de mutación y fijación dentro del huésped de un nuevo genotipo. En el modelo PSU, esto sólo puede ocurrir durante un período de tratamiento farmacológico y sólo de un genotipo menos resistente a un genotipo más resistente (definido por un mayor fracaso del tratamiento de la terapia actual en ese genotipo). En el modelo MORU, este mismo proceso se complementa con mutaciones inversas, donde un genotipo muy resistente puede mutar a un genotipo menos resistente en ausencia de presión farmacológica. Como este proceso de mutación más fijación es difícil de parametrizar a partir de datos de campo, se utilizó una calibración previa en la que los procesos de mutación de ambos modelos se alinean para lograr una frecuencia del alelo 580Y de 0,01 después de 7,0 años de uso de DHA-PPQ con una cobertura del 40% y una cobertura del 10%. PfPR; esto asegura que un modelo no produzca una mayor cantidad de mutantes de novo que el otro. Los mutantes 580Y resistentes a la artemisinina también se importan una vez cada 100 días mediante un proceso de Poisson.

Una proporción de picaduras de mosquitos infecciosos en el modelo dan como resultado una infección exitosa y síntomas (según el historial de malaria de una persona y su nivel actual de inmunidad), lo que hace que un individuo busque y reciba tratamiento antipalúdico con cierta probabilidad. Esta probabilidad (la 'cobertura de tratamiento') se establece en 25%, 50% y 75% en diferentes conjuntos de simulaciones, lo que nos permite examinar escenarios con acceso deficiente a medicamentos o variación en las opciones individuales de buscar tratamiento o no. En nuestros escenarios, los ACT de referencia disponibles en el sector público (es decir, las terapias de primera línea recomendadas antes de la introducción de TACT) son dihidroartemisinina-piperaquina (DHA-PPQ), artesunato-amodiaquina (ASAQ) y arteméter-lumefantrina (AL). . Las cuatro terapias disponibles en el sector público son cloroquina, amodiaquina, sulfadoxina-pirimetamina y AL; Se supone que la sulfadoxina-pirimetamina (SP) tiene una eficacia fija del 40%. Dos ACT triples que estarán disponibles para su implementación en el modelo son artesunato-mefloquina-piperaquina (ASMQ-PPQ) y ALAQ.

Como se mencionó anteriormente, se modelan 64 genotipos que reflejan todas las combinaciones de dos alelos posibles en cada uno de los seis loci. Esto significó que tuvimos que generar una lista de 6 × 64 = 384 valores de EC50, que representan las propiedades farmacodinámicas (PD) de un compuesto farmacológico particular en cada genotipo de parásito (consulte Materiales complementarios en Nguyen et al.31). Supusimos que los fármacos tienen una actividad de destrucción de parásitos y una dinámica farmacocinética (PK) independiente, es decir, los valores de EC50 y la vida media de cada fármaco no se ven afectados por la presencia de otros fármacos. Al inscribir a 10.000 pacientes simulados en un estudio de eficacia terapéutica, con una parasitemia inicial que oscila entre 2.000 y 200.000 parásitos/μl (distribución uniforme en la escala log10 de 3,3 a 5,3), se obtiene una eficacia a 28 días del 99,89% para ASMQ-PPQ y del 99,44% para ALAQ, de acuerdo con los datos de campo 18 – Figura complementaria 1.

Cada simulación constó de tres etapas:

10 años de quemado calibrados para cada escenario histórico durante el cual no se permitieron la mutación ni la selección dentro del huésped (para permitir que el modelo se equilibre en el PfPR apropiado sin marcadores adicionales de resistencia a los medicamentos).

15 años durante los cuales están activos procesos de mutación y selección. El último año de este período marca el final del escenario histórico y se denomina "año cero".

Escenarios prospectivos de 10 años de duración que simulan la introducción de TACT o el uso continuo de ACT.

Al comienzo de la etapa 1, el uso de drogas en el sector público se fijó en el 5% de todos los tratamientos y aumentó linealmente durante40 veinte años hasta estabilizarse en el 80% de todos los tratamientos en el año 5. Supusimos que los proveedores privados ofrecen sulfadoxina-pirimetamina (SP), cloroquina (CQ), amodiaquina (AQ) y arteméter-lumefantrina (AL). Se puede encontrar una ilustración del flujo de trabajo de modelado en la figura complementaria 55.

Se informaron dos medidas de resultado del modelo primario: la frecuencia del alelo pfkelch13 580Y a lo largo del tiempo y la tasa de fracaso del tratamiento (TF) en toda la población (la proporción de tratamientos que resultan en un fracaso parasitológico de 28 días medido por microscopía). También se registró el número de simulaciones de escenarios que dieron como resultado la eliminación de la malaria durante un período de diez años. La eliminación en ambos modelos se definió como una PfPR para todas las edades que caía por debajo del 0,01%, lo que indica infecciones resultantes principalmente de infecciones importadas.

Se evaluaron veintisiete escenarios epidemiológicos históricos, cada uno asumiendo combinaciones únicas de prevalencia de malaria en todas las edades (PfPR) (0,1%, 1%, 10%), cobertura de tratamiento (25%, 50%, 75%) y elección de ACT de referencia. (DHA-PPQ, ASAQ, AL). En todo momento, nos referimos al escenario de 1 % de PfPR y 50 % de cobertura de tratamiento con DHA-PPQ como el escenario de evaluación estándar. Para cada escenario histórico, exploramos tres escenarios prospectivos diferentes: (1) uso continuo de ACT como terapia de primera línea (FLT); (2) cambiar a artesunato-mefloquina-piperaquina-ASMQ-PPQ; (3) cambiar a ALAQ. Analizamos escenarios adicionales en los que los TACT se introdujeron tarde, gradualmente o con la introducción de ASMQ-PPQ en un momento de frecuencia genotípica variable de marcadores de resistencia para los tres componentes de este TACT.

En las infecciones por malaria, como en toda la biología evolutiva, la cantidad de tiempo que le toma a un alelo resistente a los medicamentos establecerse y alcanzar la fijación depende del tamaño de su ventaja de aptitud. En nuestro contexto, esto se define por la capacidad de un genotipo resistente de recrudescer a pesar de un curso completo de ACT o TACT. Esto se debe a que el recrudecimiento es necesario para que los parásitos resistentes alcancen densidades transmisibles en el evento de selección primaria y, posteriormente, el recrudecimiento es un importante impulsor de la propagación. Estas tasas de recrudecimiento (o tasas de fracaso del tratamiento) difieren según el genotipo y el tratamiento, como se menciona en la sección PKPD anterior, y determinan si una terapia en particular tiene una ventaja sobre otra para desacelerar o controlar la resistencia a los medicamentos. A lo largo del artículo, nos referimos a las tasas de fracaso del tratamiento como el porcentaje de pacientes que presentan una parasitemia >10 parásitos/μl el día 28 después del tratamiento.

En cada simulación, realizamos un seguimiento de indicadores epidemiológicos, clínicos y genéticos relevantes que pueden proporcionar información sobre la dinámica evolutiva en juego en cada uno de los entornos explorados. Además del fracaso del tratamiento, las dos métricas adicionales que se informan en todo momento son la prevalencia de Pf (PfPR), medida como la proporción de todos los individuos de la población con una parasitemia por encima del límite de detección microscópica, y las frecuencias alélicas para los loci rastreados, calculadas como el número ponderado. de individuos positivos para el parásito que portan el genotipo X dividido por el número total de individuos positivos para el parásito. El peso de cada persona describe la fracción de sus poblaciones clonales que portan el genotipo X; por ejemplo, a un individuo que alberga cinco infecciones clonales, de las cuales dos son causadas por el genotipo X, se le daría una ponderación de 2/5.

Para cada escenario explorado, ejecutamos 100 simulaciones estocásticas independientes. Resumimos consistentemente las distribuciones de los resultados de interés utilizando la mediana y los rangos intercuartílicos. Cuando sea relevante, proporcionamos los percentiles 5 y 95 de dichas distribuciones. Principalmente utilizamos resultados medianos para extrapolar diferencias relevantes entre escenarios como en las Figs. 2–4. También proporcionamos métricas estadísticas más estándar para inferir la importancia de las diferencias observadas al comparar el uso continuo de ACT con la introducción de TACT (ASMQ-PPQ o ALAQ). Higos suplementarios. 20, 21 muestran el valor p de Mann-Whitney para cada una de las 108 comparaciones de los dos resultados principales: frecuencia de 580Y y tasa de fracaso del tratamiento. Estos valores de p apoyan abrumadoramente el rechazo de la hipótesis nula: que las distribuciones de resultados son idénticas para el uso de ACT y TACT. Como se analiza detalladamente en el texto principal, en general se espera que un cambio a TACT produzca una frecuencia más baja de 580Y, así como tasas más bajas de fracaso del tratamiento. Una segunda evaluación estadística de los mismos comparadores implicó la estimación de los riesgos relativos independientes de adquirir una infección con un parásito que porta un alelo 580Y y fracasa el tratamiento. Para cada escenario, tomamos la distribución ω compuesta por las frecuencias simuladas de 580Y en el año 10 para cada una de las 100 ejecuciones, así como la distribución θ de las tasas de falla del tratamiento equivalentes. Tomando la frecuencia 580Y a nivel poblacional en el año 10 como la probabilidad de que cualquier infección con un parásito de la malaria incluya el alelo 580Y, podemos tomar muestras aleatorias de los valores X de ω y compararlos con un número aleatorio distribuido uniformemente (entre 0 y 1) para obtener una población sintética de individuos infectados con X, un subconjunto de los cuales porta el alelo 580Y. Esto nos permite extrapolar una medida de riesgo relativo comparando los subconjuntos que portan el alelo 580Y generado a partir de distribuciones ω obtenidas del uso continuo de ACT (grupo no expuesto o de control); contra los subconjuntos equivalentes obtenidos de los escenarios de cambio TACT (grupo expuesto o de intervención). Por ejemplo, para una cobertura de tratamiento del 50 % y una prevalencia de Pf del 1 %, agregamos la frecuencia final de 580Y para las 100 ejecuciones con el uso continuo de ACT y el cambio a TACT y:

Muestre 1000 valores F de frecuencia 580Y (con reemplazo) de la distribución de resultados resultantes de 100 simulaciones de modelos para cada escenario.

Muestre 1000 valores U de una distribución uniforme entre 0 y 1 y compárelos con los 1000 valores obtenidos en el paso 1. Si Ui < Fi (donde i indica cada muestra), entonces Pi = 1; de lo contrario, Pi = 0. P es el conjunto de individuos infectados sintéticos con cardinalidad 1000 y una suma igual al número de individuos que se espera que hayan sido infectados con un alelo 580Y.

Después de obtener un conjunto P para el escenario de uso continuo de ACT (Pact) y un conjunto equivalente para un escenario de cambio a TACT (Ptact), podemos calcular el riesgo relativo de tener una infección con un alelo 580Y en el escenario ACT frente al escenario TACT. Escenario – probabilidad de infección con 580Y en el escenario ACT / Probabilidad de infección con 580Y en el escenario TACT – simplemente usando las sumas de los conjuntos correspondientes, sabiendo que ambos conjuntos están compuestos por 1000 muestras.

Se realizaron los mismos cálculos para el resultado de la tasa de fracaso del tratamiento y estos resultados se ilustran mediante diagramas de bosque en la Fig. 1.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Puede encontrar un repositorio con los resultados de la simulación compilados aquí: https://github.com/Longterm-deployment-of-TACTs/Longterm-deployment-of-TACTs41.

El código de ambos modelos está disponible en: https://github.com/Longterm-deployment-of-TACTs/Longterm-deployment-of-TACTs41.

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Esta investigación se realiza bajo los auspicios del proyecto Desarrollo de terapias combinadas basadas en triple artemisinina (DeTACT), financiado por UK Aid y la Oficina de Asuntos Exteriores, Commonwealth y Desarrollo del gobierno del Reino Unido. Nos gustaría agradecer a todos los colaboradores del proyecto por su valiosa contribución a la planificación e implementación del proyecto y/o por todos los aportes que eventualmente llevaron a las hipótesis probadas en este manuscrito. Los autores también reconocen las siguientes fuentes de financiación: UK Aid y la Oficina de Asuntos Exteriores, Commonwealth y Desarrollo del Gobierno del Reino Unido (CA, MD, AD, NJW). Subvención Wellcome Trust 220211 (CA, MD, AD, NJW). Subvención de los Institutos Nacionales de Salud NIAID R01AI153355 (MFB, TDN, TN-AT). La subvención INV-005517 de la Fundación Bill y Melinda Gates se otorgó a la Universidad Estatal de Pensilvania (MFB, TDN, TN-AT). Subvención de la Fundación Bill y Melinda Gates OPP1193472 (RA).

Estos autores contribuyeron igualmente: Tran Dang Nguyen, Bo Gao, Maciej F Boni, Ricardo Aguas.

Centro de Dinámica de Enfermedades Infecciosas, Universidad Estatal de Pensilvania, University Park, PA, EE. UU.

Tran Dang Nguyen, Thu Nguyen-Anh Tran y Maciej F. Boni

Centro de Medicina Tropical y Salud Global, Departamento de Medicina de Nuffield, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Bo Gao, Chanaki Amaratunga, Mehul Dhorda, Nicholas J. White, Arjen M. Dondorp, Maciej F. Boni y Ricardo Aguas

Unidad de Investigación de Medicina Tropical Mahidol-Oxford, Facultad de Medicina Tropical, Universidad Mahidol, Bangkok, Tailandia

Chanaki Amaratunga, Mehul Dhorda, Nicholas J. White, Arjen M. Dondorp y Ricardo Aguas

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AD, CA, MD, NJW, MB y RA conceptualizaron el estudio. TDN, BG, MB y RA configuran los protocolos de simulación. TDN y BG realizaron las calibraciones necesarias del modelo, ejecutaron las simulaciones y compilaron los resultados del modelo. TNAT apoyó la validación de los modelos farmacodinámicos para cada combinación de fármaco/genotipo. TDN, BG, MB y RA realizaron los análisis posteriores. MB y RA escribieron el borrador inicial. Todos los autores revisaron el borrador del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Maciej F. Boni o Ricardo Aguas.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Fabrice Somé y Warren Tennant por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Un archivo de revisión por pares está disponible.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Nguyen, TD, Gao, B., Amaratunga, C. et al. Prevención de la resistencia a los medicamentos antipalúdicos con terapias combinadas triples basadas en artemisinina. Nat Comuna 14, 4568 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39914-3

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Recibido: 23 de enero de 2023

Aceptado: 04 de julio de 2023

Publicado: 29 de julio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-39914-3

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